本发明涉及农药化学合成领域，具体涉及一种砜吡草唑中间体3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备方法。

背景技术：

1、3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑是制备高效除草剂砜吡草唑的重要中间体，据报道除草剂砜吡草唑的除草活性为乙草胺、异丙甲草胺的除草活性的8-12倍，因此有可观的市场前景。

2、3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑通过以下步骤制得砜吡草唑原药；

3、

4、根据专利cn112969697a，cn111574511a，wo2020/240392al报道，3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑主要通过4-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑和[5,5-二甲基-(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫代羧基脒盐酸盐或氢溴酸盐反应制得；

5、

6、其中，[5,5-二甲基-(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫代羧基脒盐酸盐或氢溴酸盐是通过3-卤代的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与硫脲生成；

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8、该方法在生产过程中会产生大量的废杂盐及高含量氮盐，并且使用硫脲生产成本高，原子利用率低等，存在一定局限性。

9、专利cn113135867a报道，在碱性水环境下1-甲基-3-(三氟甲基)-ih-吡唑-5-醇和甲醛进行缩合反应，再与s-(5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-基))乙硫酸乙酯反应制得中间体，再通氟利昂得到3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(式ⅰ化合物)；

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11、该方法虽然避免了大量的氨氮废水的产生，但会产生乙酸钠废盐，不易处理，并且原料生产成本高，此外，因为反应前期需要大量的碱，后期有需要酸性条件，因此会产生大量废盐。

12、专利wo2021/019537al则通过以下步骤：

13、

14、该方法与专利cn113135867a报道的方法类似，会产生乙酸钠废盐，不易处理，并且原料生产成本高。

15、专利wo2021/176456al还报道了一些硫代异噁唑的合成方法，但都需要一些较好的离去基团，工业化生产不现实。如：

16、

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的种种缺陷，本发明提供一种全新的3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(式i)制备方法。具体的本发明的技术方案是采用用阴离子交换树脂与硫氢化钠经过树脂交换反应，将硫氢根离子吸附于树脂上，游离出氯化钠盐，然后用冲洗剂冲洗过量的硫氢化钠，再将卤化物(3-卤代的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑或4-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑)经过树脂进行交换反应，生成对应的巯基产物，由生成对应的巯基产物为中间体制备3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(式i)。

2、具体地，本发明提供一种3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(式ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

3、步骤一)：将硫氢化钠溶于溶剂中与阴离子交换树脂反应，然后用冲洗溶剂冲洗树脂上过量的硫氢化钠；

4、步骤二)：将含有ⅲ化合物的溶剂液体经过步骤一)修饰后树脂发生反应，生成式ⅲ’化合物；

5、步骤三)：将步骤二)中得到的ⅲ’化合物在碱性条件下与式ⅱ化合物反应生成式i化合物；

6、其中式ⅰ,ⅱ，ⅲ,和ⅲ’结构分别为如下：

7、

8、其中，x1和x为卤素，优选cl或br。

9、本发明还提供另一种3-(((5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(式ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

10、步骤a)：将硫氢化钠溶于溶剂中与阴离子交换树脂反应，然后用冲洗溶剂冲洗树脂上过量的硫氢化钠；

11、步骤b)：将含有ii化合物的溶剂液体经过步骤a)修饰后的树脂发生反应生成式ii’化合物；

12、步骤c)：将步骤b)中得到的ii’化合物在碱性条件下与式iii化合物反应生成式i化合物；

13、其中式ⅰ,ⅱ,ⅲ,ⅱ’分别为

14、

15、其中，x1和x为卤素，优选cl或br。

16、有益效果

17、1、本发明制备方法反应条件温和，反应效率高，时间短。

18、2、本发明制备方法可以避免硫氢化钠直接和相应的卤化物反应有副产物连硫等杂质的产生的缺陷，又可以避免现有技术大量废杂盐的产生。

19、3、本发明树脂可以经过稀碱处理后循环利用，大大降低生产成本。

技术特征：

1.一种式ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一)中所述的溶剂为有机溶剂或水，优选水、dmso、四氢呋喃、dmf、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，更优选水、乙腈和甲醇中的一种或多种；所述的冲洗溶剂优选为甲醇，乙腈，水，更优选为甲醇，纯净水；所述硫氢化钠用量与式iii化合物的摩尔比为1-4:1，优选1.5-3:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一)中所述的阴离子交换树脂为碱性阴离子树脂，优选a-27或a-77；所述硫氢化钠摩尔量与树脂质量比值为0.01mol-0.4mol/100g，优选0.1-0.3mol/100g。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二)中所述的溶剂为有机溶剂或水，优选水、dmso、四氢呋喃、dmf、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，更优选水、四氢呋喃、乙腈和甲醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三)中所述的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱优选三乙胺或吡啶；所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种。

6.一种式ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述的溶剂为有机溶剂或水，优选水、dmso、四氢呋喃、dmf、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，更优选水、乙腈和甲醇中的一种或多种；所述的冲洗溶剂优选为甲醇，乙腈，水，更优选为甲醇，纯净水；所述硫氢化钠用量与式ⅱ化合物的摩尔比为1-4:1，优选1.5-3:1。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述的阴离子交换树脂为碱性阴离子树脂，优选a-27或a-77；所述硫氢化钠摩尔量与树脂质量比值为0.01mol-0.4mol/100g，优选0.1-0.3mol/100g。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的溶剂为有机溶剂或水，优选水、dmso、四氢呋喃、dmf、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，更优选水、乙腈和甲醇中的一种或多种。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱优选三乙胺或吡啶；所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种。

技术总结
本发明公开了一种工业化生产的砜吡草唑中间体式Ⅰ的方法，该方法包括：将硫氢化钠与阴离子交换树脂反应，将硫氢根交互吸附在树脂上，同时游离出氯化钠盐，再与相应的卤化物反应得到式I化合物，本发明公开的制备方法可以避免副产物连硫的产生，又可以避免现有技术大量废杂盐的产生。此外，本发明的树脂经过稀碱处理可再生重复利用，大大降低生产成本。该方法在生产上可以大大节省反应时间，操作简单，便于实现，在工业化生产中具有很大的应用价值。

技术研发人员：曹晓瑞,刘彬龙
受保护的技术使用者：帕潘纳（北京）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/31